"Disfibrinogenemia Jujuy", alteración asociada a trastornos hemorrágicos / "Dysfibrinogenemia Jujuy", associated to bleeding disorders / "Disfibrinogenemia Jujuy", alteração associada a distúrbios hemorrágicos

El objetivo del presente trabajo fue estudiar a una joven paciente con manifestaciones hemorrágicas, caracterizar su fibrina plasmática e identificar la posible alteración molecular del fibrinógeno de la paciente y sus familiares directos. Se diagnosticó una disfibrinogenemia en la paciente, su madre y el medio-hermano, ambos asintomáticos. En estos individuos, la formación y lisis de la fibrina plasmática difirieron de los controles. La fase lag prolongada indicó la liberación lenta y defectuosa de los fibrinopéptidos; la pendiente menor que la del control sugirió una polimerización dificultada. La DOMax inferior mostró una fibrina compuesta por fibras delgadas. La fibrinolisis inducida por estreptoquinasa resultó más rápida que la correspondiente control. La secuenciación del ADN reveló una deleción homocigota que condujo a la ausencia de la glicina 14 de la cadena Aa del fibrinógeno (AaGly14del según nomenclatura de http://www.geht.org/databaseang/fibrinogen). La madre y el medio hermano resultaron heterocigotas para la misma mutación. Esta alteración no descripta previamente, que se ha denominado fibrinógeno Jujuy, podría no interaccionar correctamente con el sitio activo de la trombina, provocando que los fibrinopéptidos se hidrolicen y liberen lentamente, originando fibras de fibrina más delgadas y degradables que las del control. Este mecanismo explicaría el sangrado moderado de la paciente.

The aim of this work was to study a young female with moderate bleeding symptoms, to characterize the plasma fibrin and to identify the possible molecular alteration in the fibrinogen of the patient and her family. A dysfibrinogenemia was diagnosed in the patient, the mother and the half-brother, both the latter asymptomatic. Kinetic parameters obtained from fibrin formation and lysis assays of the patient’s plasma samples were significantly different compared to the ones obtained with control plasma. A prolonged lag phase indicated slow and defective fibrinopeptide releases, whereas a minor slope suggested an impaired fibrin assembly. A lower ODMax revealed a fibrin network composed of thinner fibers. Fibrinolysis induced by streptokinase resulted faster than control. DNA sequencing showed a homozygous deletion leading to AaGly14del (according to http://www.geht.org/databaseang/fibrinogen). The mother and the half-brother resulted heterozygous for the same mutation. This previously undescribed alteration was named fibrinogen Jujuy. The mutate fibrinogen might not be correctly fixed to the active site of thrombin resulting in slow cleavage and release of fibrinopeptides, rendering thinner fibers, more susceptible to lysis than control. This mechanism may explain the moderate bleeding symptoms of the patient.

O objetivo do presente trabalho foi estudar uma jovem paciente com manifestações hemorrágicas, caracterizar sua fibrina plasmática e identificar a possível alteração molecular do fibrinogênio da paciente e seus familiares diretos. Foi diagnosticada uma disfibrinogenemia na paciente, sua mãe e o meio-irmão, ambos assintomáticos. Nestes indivíduos, a formação e lise da fibrina plasmática diferiram dos controles. A fase lag prolongada indicou a liberação lenta e defeituosa dos fibrinopeptídeos; a pendente menor que a do controle sugeriu uma polimerização dificultada. A DOMax inferior mostrou uma fibrina composta por fibras delgadas. A fibrinólise induzida por estreptoquinase resultou mais rápida que a correspondente controle. A sequenciação do DNA revelou uma deleção homozigótica que conduziu à ausência da glicina 14 da cadeia Aa do fibrinogênio (AaGly14del conforme nomenclatura de http://www.geht.org/databaseang/fibrinogen). A mãe e o meio irmão resultaram heterozigotos para a mesma mutação. Esta alteração não descrita previamente, que denominamos fibrinogênio Jujuy, poderia não interagir corretamente com o sítio ativo da trombina, provocando que os fibrinopeptídeos se hidrolisem e liberem lentamente, originando fibras de fibrina mais finas e degradáveis que as do controle. Este mecanismo explicaria o sangramento moderado da paciente.

Es confiable determinar el fibrinógeno como derivado del tiempo de protrombina? / Is fibrinogen determination by prothrombine time derived method confidant?

Los niveles elevados de fibrógeno (Fbg) plasmático son considerados como un factor de riesgo para eventos trombóticos y enfermedad cardiovascular. El Fbg se cuantifica habitualmente utilizando el método coagulable de Clauss y el de Fbg derivado del tiempo de protrombina. A pesar de ser éste último, simple y económico, ha sido cuestionado en distintos estudios porque sobrestimaría los valores de Fbg. Para evaluar la confiabilidad de éste método, se lo comparó respecto al valor obtenido por el método de Clauss. Se evaluó, además, el efecto de la heparina (0,2 y 0,6 UI/ml) sobre las determinaciones por el método de Fbg derivado. La equivalencia entre ambos métodos se estableció por el test de Bland y Altman y el test de la Mediana. El efecto de la heparina se evaluó por regresión lineal y correlación de Pearson. Se puede concluir que los valores de Fbg por el método de Fbg derivado dentro de los rangos normales correlacionan con los obtenidos con el método de Clauss. Cuando éstos valores superan los 400 mg/dl debería determinarse el Fbg por el método de Clauss u otra metodología. Los valores obtenidos mediante el método de Fbg derivado no se modifican en muestras que contienen heparina en el rango terapéutico (AU)

Es confiable determinar el fibrinógeno como derivado del tiempo de protrombina? / Is fibrinogen determination by prothrombine time derived method confidant?

Los niveles elevados de fibrógeno (Fbg) plasmático son considerados como un factor de riesgo para eventos trombóticos y enfermedad cardiovascular. El Fbg se cuantifica habitualmente utilizando el método coagulable de Clauss y el de Fbg derivado del tiempo de protrombina. A pesar de ser éste último, simple y económico, ha sido cuestionado en distintos estudios porque sobrestimaría los valores de Fbg. Para evaluar la confiabilidad de éste método, se lo comparó respecto al valor obtenido por el método de Clauss. Se evaluó, además, el efecto de la heparina (0,2 y 0,6 UI/ml) sobre las determinaciones por el método de Fbg derivado. La equivalencia entre ambos métodos se estableció por el test de Bland y Altman y el test de la Mediana. El efecto de la heparina se evaluó por regresión lineal y correlación de Pearson. Se puede concluir que los valores de Fbg por el método de Fbg derivado dentro de los rangos normales correlacionan con los obtenidos con el método de Clauss. Cuando éstos valores superan los 400 mg/dl debería determinarse el Fbg por el método de Clauss u otra metodología. Los valores obtenidos mediante el método de Fbg derivado no se modifican en muestras que contienen heparina en el rango terapéutico